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01.08.2008

Update 2008 Vitiligo

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- Neue Erkenntnisse, extrahiert aus aktuellen internationalen Publikationen -

Vitiligo gehört weiterhin zu einem der spannendsten Forschungsgebiete innerhalb des Faches der Dermatologie. Dies wird insbesondere durch regelmäßige internationale Publikationen reflektiert, die sich sowohl mit neuen Erkenntnissen zu genetischen Faktoren beschäftigen, die eine Vitiligo begünstigen, aber ebenso neue Aspekte zur Ätiologie und Pathogenese der Vitiligo untersuchen. Weitere Arbeiten setzen sich mit neuen therapeutischen Strategien und der Re-Evaluation bereits bekannter Therapien auseinander. Hier werden die wichtigsten Aussagen kurz zusammengefasst:

Die Arbeitsgruppe um John Wood und Karin Schallreuter konnte neue Hinweise dafür aufzeigen, dass eine genetische Prädisposition zu einer veränderten Enzymaktivität der Katalase in der Haut führt und somit oxidative Schäden in den Melanozyten verursacht, was sekundär zur Vitiligo führen kann.
Wood JM, Gibbons NC, Chavan B, Schallreuter KU. Computer simulation of heterogeneous single nucleotide polymorphisms in the catalase gene indicates structural changes in the enzyme active site, NADPH-binding and tetramerization domains: a genetic predisposition for an altered catalase in patients with vitiligo? Exp Dermatol. 2008 Apr;17(4):366-71.

Ebenfalls Prof. Schallreuter, konnte in einer im März 2008 erschienenen Arbeit zeigen, dass bei Patienten mit Vitiligo erhöhte Mengen von Allantoin in der Epidermis gefunden werden können. Allantoin entsteht aus Harnsäure, bei Akkumulation freier Radikale in der Haut. Xanthin Dehydrogenase und Xanthine Oxidase (XDH/XO) katalysieren die Hydroxylierung von Hypoxanthin zu Xanthin und schließlich zu Harnsäure. Hierbei entstehen freie Radikale, insbesondere Peroxide (H2O2), welche zur Anreicherung von Allantoin in der Epidermis führen. Insbesondere bei akuten Vitiligo Schüben, werden deutlich erhöhte Mengen von Allantoin im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen gefunden. Diese Ergebnisse unterstützen die Theorie, dass oxidativer Stress einen wichtigen Beitrag in der Pathogenese der Vitiligo spielen könnte.
Shalbaf M, Gibbons NC, Wood JM, Maitland DJ, Rokos H, Elwary SM, Marles LK, Schallreuter KU, Presence of epidermal allantoin further supports oxidative stress in vitiligo. Exp Dermatol. 2008 Mar 4.

Ein britisches Forscherteam hat einen interessanten neuen Therapieansatz zur Vitiligo entdeckt, der im Tierversuch bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat.
Piperin (1-Piperoylpiperidin), ein Alkaloid, das sich in schwarzem Pfeffer findet und dort der Träger des scharfen Pfeffergeschmacks ist, sowie Analoga dieses Stoffes, stimulieren in vitro das Wachstum von Melanozyten.
In Ihrem Experiment wurden Piperin und 3 Piperin-Analoga an Mäusen, die nur schwach pigmentiert waren, getestet. Die Mäuse wurden topisch 2x/d für 5 Tage behandelt und einige zusätzlich an 3 Tagen UV exponiert. Nach 4-wöchiger Therapie zeigte sich das Piperin und 2 der Analoga eine verstärkte Pigmentierung der Mäuse bewirkt hatten; dieser Effekt wurde durch UV-Bestrahlung noch verstärkt. Interessanterweise war die Pigmentierung der Haut bei Analoga und UV-Bestrahlung flächig homogen verteilt, im Gegensatz zum follikulären (gepunkteten) Muster bei alleiniger UV-Bestrahlung. Eine Unterbrechung der Behandlung führte zum Abblassen der Pigmentierung, jedoch nicht zum Pigmentverlust; auch wurde durch Fortsetzen der Therapie eine erneute Repigmentierung erreicht. Die Autoren empfehlen die weitere Untersuchung von Piperin und dessen Analoga in klinischen Studien bei Vitiligo Patienten.
Faas L, Venkatasamy R, Hider RC, Young AR, Soumyanath A.  In vivo evaluation of piperine and synthetic analogues as potential treatments for vitiligo using a sparsely pigmented mouse model.
Br J Dermatol. 2008 Feb 16 [Epub ahead of print] Links

Antioxidantien, insbesondere in Kombination mit UVB Bestrahlung werden immer wieder in die Diskussion möglicher Therapieoptionen gebracht.
Eine italienische Arbeitsgruppe untersuchte die Anwendung einer UV-B (Schmalspektrum) Therapie zusammen mit einer Mischung aus oralen Antioxidantien, bestehend aus Alpha-Liponsäure, Vitamin C und Vitamin E sowie mehrfach ungesättigten Fettsäuren, die 2 Monate vor der UV-Therapie begonnen und für 6 Monate während der UV Therapie eingenommen wurden. Die Autoren beschreiben eine signifikante Verbesserung der Effektivität der UV-Therapie durch die Supplementation mit Antioxidanten, und postulieren als Ursache die Reduktion des oxidativen Stresses in der Haut durch die Antioxidantien Gabe.
Dell'Anna ML, Mastrofrancesco A, Sala R, Venturini M, Ottaviani M, Vidolin AP, Leone G, Calzavara PG, Westerhof W, Picardo M. Antioxidants and narrow band-UVB in the treatment of vitiligo: a double-blind placebo controlled trial. Clin Exp Dermatol. 2007 Nov;32(6):631-6.


Mittlerweile existieren eine ganze reihe von Fallbeschreibungen zur Vitiligo-Therapie mit topischen Immunmodulatoren (wie Tacrolimus (Protopic®) und Pimecrolimus (Elidel®). Große randomisierte Studien fehlen leider immer noch.
In einem Fallbericht zur Therapie der Vitiligo mit Tacrolimus, bei einem 10-J Jungen mit Vitiligo im Gesichtsbereich (infraorbital) sowie an anderen Körperstellen,konnte gezeigt werden, dass die 1x Applikation von Tacrolimus 0,03% zur Nacht zwar zu einer guten Repigmentierung innerhalb von 2 Monaten führte, es jedoch 1 Monat nach Absetzten der Therapie wieder zur Depigmentierung der behandelten Areale kam.
Insgesamt gilt also weiterhin, dass der Einsatz von topischen Immunmodulatoren bei der Vitiligo kritisch bewertet werden muss, da oftmals keine oder nur temporäre Effekte erzielt werden können.
De D, Kanwar AJ., Tacrolimus-induced hyperpigmentation in a patch of vitiligo.
Skinmed. 2008 Mar-Apr;7(2):93-4.

Auch Luger et al. verweisen auf positive Effekte durch Applikation von Calcineurin-Inhibitoren bei der Vitiligo, betonen jedoch auch, das große kontrollierte klinische Studien erforderlich sind, um die in Fallberichten dokumentierten Ergebnisse zu validieren.
Luger T, Paul C. Potential new indications of topical calcineurin inhibitors.
Dermatology. 2007;215 Suppl 1:45-54

Gezielt in das Immunsystem eingreifende Therapien gehören heute zum Standard Repertoire der therapeutischen Optionen bei einer Vielzahl von Erkrankungen, wie z.B. bei der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis, etc. Ein weiterer Hinweis, dass das Immunsystem auch bei der Entstehung der Vitiligo eine wichtige Rolle spielt, zeigt u.a. ein  Fallbericht aus Mexico.
Bei einem Patienten mit ankolysierender Spondylitis (einer Gelenkerkrankung), der mit einem TNF-alpha Inhibitor (Infliximab) behandelt wurde, kam es zur Repigmentierung der bestehenden Vitiligo-Herde.
Simón JA, Burgos-Vargas R. Vitiligo Improvement in a Patient with Ankylosing Spondylitis Treated with Infliximab. Dermatology. 2008 Jan 9;216(3):234-235

In einer offenen prospektiven, vergleichenden Studie wurden 50 Vitiligo Patienten entweder mit systemischer PUVA oder UV-B (Schmalspektrum) Therapie behandelt und über 1 Jahr beobachtet. Interessanterweise zeigte sich, dass die UV-B (Schmalspektrum) Therapie der PUVA Therapie überlegen war, sowohl hinsichtlich der Effektivität der Repigmentierung, als auch hinsichtlich der Krankheitsstabilität sowohl bei aktiver als auch bei stabiler Vitiligo.
Bhatnagar A, Kanwar AJ, Parsad D, De D. Psoralen and ultraviolet A and narrow-band ultraviolet B in inducing stability in vitiligo, assessed by vitiligo disease activity score: an open prospective comparative study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Nov;21(10):1381-5.

Eine Studie aus Italien bestätigte zudem die Beobachtung, das bei einer UVB-Schmalspektrum Therapie die besten Effekte bei jungen Patienten mit erst seit kurzem bestehender Vitiligo erreicht werden können (bessere- und stärkere Repigmentierung) und auch, dass Hände und die untere Extremität typischerweise schlechter repigmentieren (und hierzu auch über einen längeren Zeitraum bestrahlt werden müssen).
Brazzelli V, Antoninetti M, Palazzini S, Barbagallo T, De Silvestri A, Borroni G.
Critical evaluation of the variants influencing the clinical response of vitiligo: study of 60 cases treated with ultraviolet B narrow-band phototherapy.
J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Nov;21(10):1369-74.

Ein weiterer interessanter aktueller Artikel beschäftigt sich mit der Frage, ob Vitiligo Patienten ein geringeres Risiko für die Entstehung eines malignen Melanoms (‚schwarzer Hautkrebs’) haben, bzw, eine verbesserte Abwehr von Melanomzellen bewerkstelligen können. Ursache für diese Untersuchung ist die Beobachtung, dass Vitiligo Patienten, die ein malignes Melanom entwickeln, eine bessere Prognose und Überlebenschance haben, als die Allgemeinbevölkerung.
Die Autoren postulieren, dass der Grund hierfür sein könnte, dass die Autoantikörper im Serum von Vitiligo-Patienten, die sonst die körpereigenen gesunden Melanozyten angreifen und die Vitiligo mit verursachen, auch die Melanomzellen zerstören könnten.  In der Tat konnte gezeigt werden, dass das Serum von Vitiligo-Patienten (und die darin enthaltenen Antikörper) das Wachstum von Melanomzellen in vitro (im Reagenzglas) hemmen und bei Mäusen Melanom-Metastasen zum Schrumpfen bringen. Es wird spekuliert, dass man diese Anti-Melanom-Antikörper, die bei Vitiligo-Patienten vorkommen ggf. therapeutisch bei der Behandlung des malignen Melanoms nutzen könnte.
Ram M, Shoenfeld Y. Harnessing autoimmunity (vitiligo) to treat melanoma: a myth or reality?
Ann N Y Acad Sci. 2007 Sep;1110:410-25. Links
Wahrscheinlich spielen mehrere Phänomene eine Rolle in der Ätiopathogenese (Entstehung) der Vitiligo. Sowohl Studien zur Therapie mit Immunmodulantien, als auch Berichte über Melanozyten-spezifische-Antikörper unterstützen hierbei die Autoimmunhypothese der Vitiligo Entstehung.
Eine mexikanische Arbeitgruppe konnte kürzlich zeigen, dass Melanozyten in Hautbiopsien von Vitiligo-Patienten Zeichen der Apoptose (‚programmierter Zelltod’) aufwiesen und auch, dass das Serum der Patienten Melanozyten-spezifische-Antikörper enthielt. Zudem konnte gezeigt werden, dass diese IgG-Antikörper der Patienten Melanozyten in vitro angreifen und Apoptose induzieren können.
Ruiz-Argüelles A, Brito GJ, Reyes-Izquierdo P, Pérez-Romano B, Sánchez-Sosa S. Apoptosis of melanocytes in vitiligo results from antibody penetration. J Autoimmun. 2007 Dec;29(4):281-6.

Abschließend soll an dieser Stelle noch auf die erfreuliche Entwicklung hingewiesen werden, die sich im vergangenen Jahr stärker abzuzeichnen begonnen hat; die Abwendung von der dogmatischen Verfechtung einzelner Theorien zur Ätiopathogenese  (Entstehung) der Vitiligo "als einzige wahre Wahrheit".
Unabhängig voneinander sind mehrere Übersichtsarbeiten erschienen, die nun auch eine Verbindung zwischen den einzelnen Theorien herstellen, um so ein Gesamtbild zu erstellen, welches der Realität sicherlich näher kommt. Zu diesen Theorien gehören:

- Genetische Veranlagung,
- Neuronale Einflüssen (Stress),
- Störungen des Redox Gleichgewichtes (oxidativer Stress),
- Erhöhung der Phenol/Katechol Konzentration
- Veränderungen der Calcium-Homöostase,
- Entstehen von Autoimmunität mit
- Proliferation zytotoxischer T-Zellen und
- Abnahme regulatorsicher T-Zellen,
- Vorliegen Melanozyten-spezifischer-Antikörper und auch
- Störung der Zell-Zell-Adhäsion zwischen den Melanozyten (Melanozytorrhagie).

Erst mit dem Verständnis dieser komplexen Zusammenhänge zwischen den einzelnen Faktoren, die das Entstehen einer Vitiligo bewirken, erwächst auch die Möglichkeit der Entwicklung neuer gezielter, therapeutischer Ansätze.

Eine Lektüre dieser Artikel (leider alle auf Englisch) ist daher sehr empfehlenswert.

Westerhof W, d'Ischia M. Vitiligo puzzle: the pieces fall in place.
Pigment Cell Res. 2007 Oct;20(5):345-59. Review.

Namazi MR. Neurogenic dysregulation, oxidative stress, autoimmunity, and melanocytorrhagy in vitiligo: can they be interconnected? Pigment Cell Res. 2007 Oct;20(5):360-3.

Schallreuter KU, Bahadoran P, Picardo M, Slominski A, Elassiuty YE, Kemp EH, Giachino C, Liu JB, Luiten RM, Lambe T, Le Poole IC, Dammak I, Onay H, Zmijewski MA, Dell'Anna ML, Zeegers MP, Cornall RJ, Paus R, Ortonne JP, Westerhof W.
Vitiligo pathogenesis: autoimmune disease, genetic defect, excessive reactive oxygen species, calcium imbalance, or what else?
Exp Dermatol. 2008 Feb;17(2):139-40; discussion 141-60.

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