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18.07.2009

Tacrolimus (Protopic®-Salbe) in der Therapie der Vitiligo

Der Calcineurinantagonist Tacrolimus (ProtopicÒ-Salbe) wurde für die Behandlung des atopischen Ekzems entwickelt und ist ausschließlich für dessen Therapie zugelassen. Seit fünf Jahren wird Tacrolimus zunehmend zur Repigmentierung der Vitiligo eingesetzt. Die folgende Übersicht fasst die aktuellen Erkenntnisse zur klinischen Effektivität und Verträglichkeit bei der Behandlung der Vitiligo zusammen.

Tacrolimus (FK 506) wurde 1987 aus dem Bakterium Streptomyces tsukubaensis isoliert. Es hemmt die Aktivierung von T-Lymphozyten und damit Autoimmunreaktionen und Entzündungsvorgänge. Als Immunsuppressivum wurde es - ähnlich wie Cyclosporin A - zunächst systemisch (als PrografÒ oral oder intravenös) in der Transplantationsmedizin zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, z.B.  nach Leber- oder Nierentransplantationen, eingesetzt. Im Gegensatz zu Cyclosporin A besitzt es jedoch eine wesentlich stärkere immunsuppressive bzw. –modulierende Aktivität und ist darüber hinaus lokal anwendbar. In topischer Applikationsform (als 0,03%ige und 0,1%ige ProtopicÒ Salbe) hat es so in der Therapie entzündlicher Hauterkrankungen, und zwar des atopischen Ekzems, Einzug gehalten und hier die Therapieoptionen deutlich erweitert [Reitamo, 2000; Hanifin, 2005]. Die bislang hier in der Akuttherapie eingesetzten Kortikosteroide sind zwar in der Kurzzeitanwendung sehr gut wirksam und sicher, in der Langzeitanwendung ist jedoch mit der Gefahr von Nebenwirkungen, wie Atrophie (Verdünnung) der Haut, Teleangiektasien (Gefäßerweiterungen), Striae distensae (Narbenbildung) und Steroidakne zu rechnen. Tacrolimus ist demgegenüber nicht atrophogen, zeigt daher auch bei Langzeitanwendung nicht die typischen Nebenwirkungen der Kortikosteroide und ist insbesondere für Kinder und zur Anwendung auf sensiblen Hautarealen gut geeignet. Mittlerweile wurde die Verträglichkeit und Wirksamkeit beim atopischen Ekzem in Langzeitstudien mit einer Anwendungsdauer von bis zu 4 Jahren positiv bewertet [Hanifin, 2005].

Die immunmodulierende Wirksamkeit von Tacrolimus ließ einen Einsatz bei anderen entzündlichen bzw. autoimmunen Hauterkrankungen, wie z.B. der Psoriasis (Schuppenflechte), der Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall) und nicht zuletzt der Vitiligo interessant erscheinen.
Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tacrolimus bei Vitiligo sind seit 2002 einige Fallberichte und kleinere klinische Untersuchungen veröffentlicht worden. Die Entdeckung für den möglichen Einsatz zur Repigmentierung bei Vitiligo war dabei eher zufällig als Patienten mit atopischem Ekzem und gleichzeitig bestehender Vitiligo damit erfolgreich behandelt wurden. Gerade für die Vitiligo wäre der Einsatz von Calcineurinantagonisten, wie Tacrolimus, als Alternative zu Kortikosteroiden besonders interessant, da Kortikosteroide hier zur Erreichung einer Repigmentierung hochpotent  über mehrere Monate eingesetzt werden müssen, und aufgrund der damit verbundenen Nebenwirkungen heute nicht mehr als Therapie der Wahl gesehen werden.
Tatsächlich zeigte sich in einer ersten seitenvergleichenden Anwendung über zwei Monate, die bei 20 Kindern mit Vitiligo erfolgte, Tacrolimus mit der Wirksamkeit von Cortison vergleichbar [Lepe, 2003].



In einer weiteren Untersuchung, die bei 19 Jugendlichen und Erwachsenen erfolgte, zeigte die 2x tägliche Anwendung von Tacrolimus 0,1% Salbe über sechs Monate bei 68% der Patienten eine mehr als 75%ige Repigmentierung in Gesicht und Nacken, während sich an Stamm und Extremitäten allerdings keine signifikante Wirksamkeit zeigte [Grimes, 2004]. Auch bei Kindern war sich die Repigmentierung im Gesicht den übrigen Lokalisationen deutlich überlegen [Silverberg, 2004]. Für eine optimale Wirkung sollte Tacrolimus dabei 2x täglich appliziert werden, da bei einmal täglicher Anwendung kein Unterschied in der Effizienz gegenüber Placebo gefunden wurde [Radakovic, 2009]. Die schlechte Repigmentierung an Stamm und Extremitäten ist jedoch nicht auf eine mangelnde Wirksamkeit an sich zurückzuführen, sondern höchstwahrscheinlich auf eine mangelnde Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in Regionen mit stärkerer Dicke der Epidermis. Bei entzündlich veränderter ekzematöser Haut, wie beim atopischen Ekzem, wird Tacrolimus ausreichend gut in die Dermis aufgenommen. Die Absorption von Tacrolimus bei nicht-geschädigter Haut mit intakter Schutzfunktion, wie bei der Vitiligo, ist allerdings sehr gering.
Tatsächlich lässt sich auch außerhalb des Gesichts- und Halsbereichs (Abb. 1, aus Hartmann, 2008a) eine gute Repigmentierung erreichen, wenn man das Eindringen des Wirkstoffs in die Haut verbessert, z.B. durch zusätzliche Okklusion der behandelten Stelle über Nacht, ein auch in der Behandlung mit Kortikosteroiden bekanntes Verfahren. Dies konnte in einer Placebo-kontrollierten Untersuchung zur Testung der Wirksamkeit von Tacrolimus-Salbe gegenüber wirkstofffreier Grundlage bei 30 erwachsenen Patienten mit Vitiligo erstmals gezeigt werden [Hartmann, 2008b]. An einer definierten Stelle auf der rechten Körperseite außerhalb des Gesichts wurde über Nacht nach dem Auftragen der Salbe zusätzlich unter Folienokklusion behandelt, wobei je nach Akzeptanz, Größe und Behaarungszustand der zu behandelnden Stelle Haushaltsfolie, eine Hydrokolloid- oder eine Polyurethanfolie zur Anwendung kam. An den Armen zeigten 80% der Patienten unter Folienokklusion Repigmentierungen, wobei bei Verwendung der Hydrokolloidfolie der Effekt am frühesten einsetzte und mit einer durchschnittlich 87%igen erreichten Repigmentierung hierdurch das beste Ergebnis erzielt werden konnte. Insgesamt zeigten sich die ersten Repigmentierungen im Gesicht nach durchschnittlich 8,9 Wochen und an den Armen nach 19,6 Wochen. Dabei konnten gerade Patienten mit schon langer Bestandsdauer von der Behandlung profitieren, da sich bei denjenigen mit einer Erkrankungsdauer von über 10 Jahren die besten Ergebnisse zeigten. Als Nebenwirkung wurde ein vorübergehendes Wärmegefühl oder Prickeln an der Haut beschrieben sowie in einem Fall eine verstärkte Photosensibilität. Am häufigsten wurde eine ca. 5- 10-minütige flushartige Gesichtsrötung angegeben, in Zusammenhang mit der Einnahme von Alkohol, auch wenn das Gesicht gar nicht behandelt wurde. Die Nebenwirkungen unterschieden sich dabei nicht von denen, die allgemein auch ohne Okklusionstherapie beschrieben wurden, waren insgesamt sehr milde, und führten in keinem Fall zum Abbruch der Behandlung. Auch wenn es vereinzelte Fallberichte über das Auftreten von Virusinfektionen an der Haut unter Anwendung von Tacrolimus Salbe gibt [Reitamo, 2000; Narang 2006], wurde dieses unter Okklusionstherapie in unserer Untersuchung in keinem Fall gefunden. Ein messbarer Tacrolimus-Blutspiegel ließ sich nur in einem von 30 Fällen feststellen, war reversibel, und lag unterhalb der für eine immunsuppressive Wirkung notwendigen Schwelle. Bei einer jugendlichen Patientin mit großflächigen depigmentierten Arealen an beiden Schienbeinen konnte die Wirksamkeit von Tacrolimus unter Hydrokolloid-Okklusion bestätigt werden, die hier zu einer annähernd 100%igen und dauerhaften Repigmentierung führte, während ohne Okklusion über 6 Monate keinerlei Effekt erzielbar war [Hartmann 2008c].

Die fehlende Effizienz von Tacrolimus in der Behandlung der Vitiligo in Abwesenheit von UVB-Licht [Ostovari, 2007] und die umgekehrt verbesserten Ergebnisse unter Lichteinfluss bzw. während der Sommermonate, wie man es im klinischen Einsatz von Tacrolimus in der Behandlung der Vitiligo beobachten kann, lassen vermuten, dass ein kombinierter Einsatz von Tacrolimus und UVB-Phototherapie vorteilhafter gegenüber Tacrolimus alleine sein könnte. Zwei kleinere Untersuchungen zum kombinierten Einsatz von Tacrolimus und dem Excimer Laser, der UVB-Licht der Wellenlänge von 308 nm emittiert, konnten eine deutlich verbesserte Wirksamkeit zeigen, wobei hier gegenüber dem Lasereinsatz als Monotherapie verglichen wurde [Kawalek, 2004; Passeron, 2004]. Eine Untersuchung zur Kombination von Tacrolimus und Schmalband-UVB-Ganzkörper-Phototherapie zeigte dagegen keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Phototherapie, wobei hier ebenfalls nur acht Patienten behandelt wurden [Mehrabi und Pandya, 2006].

Im Vergleich mit Pimecrolimus, einem weiteren als ElidelÒ-Creme für die Behandlung des atopischen Ekzems zugelassenen Calcineurinantagonisten, scheint Tacrolimus in der Repigmentierung der Vitiligo überlegen zu sein [Dawid, 2006; Hartmann, 2008], was  vermutlich auf die geringere Penetration von Pimecrolimus im Vergleich zu Tacrolimus in die Haut zurückzuführen ist [Billich, 2004].

Bislang gibt es keine Anhaltspunkte, dass der topische Einsatz von Calcineurinantagonisten häufiger zum Auftreten von Hauttumoren führt. Umfangreiche Sicherheitsdaten aus Nachbeobachtungen konnten kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Hautkrebs [Margolis 2007] oder Hautlymphomen [Arellano 2006] feststellen. Auch wenn zudem durch in vitro-Untersuchungen gezeigt werden konnte, dass Calcineurinantagonisten in Verbindung mit UVB-Bestrahlung zu keinen spezifischen Schäden an der Epidermis, an den Hautzellen oder deren Erbgut (DNA) führen [Doelker, 2006; Lan, 2009], scheint es sinnvoll eine übermäßige UV-Exposition während der Behandlung mit topischen Calcineurinantagonisten zu vermeiden. Eine gleichzeitige Phototherapie kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt daher nicht empfohlen werden.
 
Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die topische Langzeitanwendung von Calcineurinantagonisten in Abhängigkeit vom behandelten Körperareal und der Applikationsart, eine effektive und sichere Behandlungsoption für Patienten, insbesondere für Kinder und Jugendliche, mit Vitiligo darstellt und dabei eine Alternative zur Behandlung mit Licht [Hartmann, 2005] Laser oder anderen lokal applizierbaren Therapeutika, wie Pseudokatalase [Schallreuter, 2008] oder Kortikosteroide, sein kann [Hartmann, 2009]. Eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit in der Haut wäre für einen effizienteren und damit breiteren Einsatz in der Behandlung der Vitiligo eine Voraussetzung.  
Tacrolimus wie Pimecrolimus sind für die Behandlung von Kindern ab einem Alter von zwei Jahren zugelassen. Da sich die Zulassung der Calcineurinantagonisten jedoch ausschließlich auf das atopische Ekzem beschränkt, stellt der Einsatz bei Vitiligo generell einen sog. “off-label-use“ dar und bedeutet für den behandelnden Arzt damit eine besondere Problematik.

Literatur

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3. Dawid M, Veensalu M, Grassberger M, Wolff K. Efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in adult patients with vitiligo: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. J Dtsch Dermatol Ges 2006, 4: 942-946

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Dr. med. Anke Hartmann
Oberärztin
Universitätshautklinik Erlangen
Sprechstunde für Pigmentstörungen / Vitiligo
Hartmannstraße 14
91052 Erlangen
Tel.: 09131/ 85 - 33164
Fax: 09131/ 85-32874
Mail: anke.hartmann@uk-erlangen.de
http://www.hautklinik.uk-erlangen.de
 

Abb. 1 : Repigmentierung nach Lokaltherapie mit Tacrolimus 0,1%  über 9 Monate

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